7月12日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、華大生命科學研究院等單位發布全球迄今最完整的靈長類腦細胞圖譜，為腦科學發展樹立了新的里程碑，也為阿爾茲海默病、帕金森病等腦疾病的研究提供了新的基礎。相關研究成果在線發表於國際頂級學術期刊《細胞》（Cell）。

　研究團隊基於華大自主研發的時空組學技術與高通量單細胞核轉錄組測序技術，定義了迄今為止最全面的靈長類大腦皮層細胞類型及其分子特徵，同時定位了不同細胞類型的空間分布。利用這個圖譜，科學家們能夠清楚地知道，獼猴大腦皮層中有哪些細胞類型、這些細胞類型分布在什麼位置。作為目前最完整的靈長類腦細胞「說明書」，該研究可以為人腦功能、腦疾病、腦機接口等腦科學領域研究的基礎認知提供參考，將大幅加快腦科學研究進程。

　本次研究使用的華大時空組學技術Stereo-seq，具有目前為止精度最高的「納米級解像度」，清晰度約為iPhone 14 Pro照相機的200倍以上，且同時具有超大視場，因此被稱為超廣角百億像素「生命照相機」。Stereo-seq不僅解決了國際同類技術解像度低、不能實現單細胞解像度的問題，還解決了視場小，不能進行較大組織研究等問題。

　Cell期刊官網截圖

　獼猴大腦皮層細胞類型空間分布圖譜

　獼猴是演化上最接近人類的模式動物，其大腦中包含超過60億個神經元。在本次研究中，研究團隊通過Stereo-seq技術採集了獼猴大腦161張厚度為10微米切片的空間轉錄組數據，並結合華大自主研發的另一項技術——高通量單細胞核轉錄組測序技術DNBelab C4 snRNA-seq，獲取了百萬級別的獼猴大腦皮層單細胞核轉錄組數據。通過對獼猴大腦皮層的143個腦區中單個細胞的基因表達及狀態、空間信息進行聯合分析，研究團隊繪製了全球首個食蟹猴大腦全皮層的三維單細胞圖譜，並且繪製了細胞類型分類樹，揭示了不同類型細胞與腦區層級結構的關係。本次研究產生了超過300Tb的數據，為迄今腦空間組學研究領域產出的最大數據量。

　突破性技術支撐腦科學研究發現

　「大腦的細胞組成及其空間分布規律是腦科學的基本問題，其重要性類似於人類基因組計劃完成的DNA鹼基序列。」文章共同通訊作者、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員李澄宇（現臨港實驗室研究員）表示，「獼猴的大腦皮層組織在很多方面與人類相似，本次研究為系統分析細胞類型在皮層內各層面特異和區域特異的分布，以及基因表達特徵提供了目前最完整的靈長類大腦數據。」

　該技術所使用的晶片是華大基於自主的DNBSEQ測序技術研製的具有空間位置信息的、陣列式排布的DNA納米球空間捕獲晶片，將認識生命空間的解像度提高到了500納米的亞細胞層級。同時，在本次獼猴腦細胞研究中，研究團隊突破性地使用了5厘米x 3厘米的大視場晶片，從而實現了猴腦大腦皮層全景分子圖譜的繪製。

　「Stereo-seq技術的解像度非常高，這是一個很大的優勢，它能夠真正定位到單個細胞的具體空間位置，並且可以把細胞的類型及其分子特徵定義出來。」文章共同第一作者，華大研究院主任科學家、副研究員雷瑩表示，「同時，它還有具有大視場的優勢，以前沒有技術能夠做到。所以用這個技術做猴腦研究是很合適的，這也是目前空間組學技術在研究中應用的最大視場。」

　獼猴大腦皮層細胞類型及基因表達數據庫

　華大自主研發的核心技術與大平台

　揭示靈長類大腦神經元分布關係

　基於大腦皮層圖譜，研究團隊發現，獼猴大腦中大量興奮性神經元、抑制性神經元以及非神經元細胞在大腦皮層中的分布呈現明顯的各層面及各腦區的特異性。基於此，研究團隊以視覺系統和軀體感覺系統為例，展開進一步研究，發現兩個系統的細胞類型組成與腦區層級組織之間存在顯著的相關性，處於相同層級的腦區往往具有類似的細胞類型組成，揭示了細胞組成和腦區結構之間的關係。

　此外，通過與已公開發表的人腦和鼠腦的單細胞數據進行跨物種比較，研究團隊還發現了靈長類特有的興奮性神經元細胞，並且這些細胞高表達與人類疾病相關的基因，包括控制語言能力發展的基因FOXP2、神經發育異常相關基因DCC和EPHA3等。

　「獼猴腦細胞圖譜的繪製，將幫助我們更好地認識腦疾病，為未來設計疾病治療靶點提供基礎參考資源。」文章共同通訊作者、華大生命科學研究院院長徐訊認為。「同時，它也有望推動腦科學領域的突破性進展，如在類腦智能和腦機接口中，通過更精確的腦電信號採集，實現更複雜的機體活動。這些都是值得期待的發展方向，需要全球科學家共同探索。」

　本次研究是由多家單位的100多位跨學科、跨領域的研究人員合作，依托我國自主研發的核心技術與大平台，在明確目標任務的導向下，以分工互補、高效協作的「大科學」科研攻關模式共同完成。研究產生了較為完整的全球首套獼猴全腦皮層的單細胞以及空間轉錄組數據，數據資源庫現已實現公開共享（https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics）。

　今年，正值生命科學史上的重要里程碑——人類基因組計劃（HGP）宣布完成20周年。本研究也正是「共有、共為、共享」的HGP精神的傳承與延續。

　未來，研究團隊將繼續在腦疾病機制與靶點研發、腦細胞與腦結構演化、腦功能的細胞分子機制等領域繼續攻關，推動中國在相關領域持續產生原創性、引領性成果。

　中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員李澄宇、劉志勇、青年研究員孫怡迪、副研究員沈志明，華大生命科學研究院研究員徐訊、劉龍奇、黎宇翔，臨港實驗室研究員魏武，騰訊AI Lab AI醫療首席科學家姚建華研究員為該論文共同通訊作者。華大生命科學研究院研究員陳奧、副研究員雷瑩、研究員廖莎、碩士研究生朱志勇，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心青年研究員孫怡迪、單細胞平台主任李超、博士研究生孟娟、研究員梁智鋒、助理研究員袁妮妮、工程師楊浩，臨港實驗室博士後柏亦沁，中國科學院上海營養與健康所博士研究生劉振，騰訊AI Lab研究員吳子涵為該論文的共同第一作者。該成果獲得了科技部科技創新2030-重大項目「腦科學與類腦研究」、上海市級重大專項「全腦神經聯接圖譜與克隆猴模型計劃」、中國科學院、基金委、深圳市、臨港實驗室重大任務等項目的支持。

　本研究已通過倫理審查，嚴格遵循相應法規和倫理準則。題為「Single-cell spatial transcriptome reveals cell-type organization in macaque cortex」的研究論文已在線發表於Cell期刊。（記者 林麗青）