肝細胞癌是最常見的肝癌類型，常具抗藥性且易復發，在東南亞和中國尤為普遍。香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）生物醫學學院研究人員取得重大突破，有望重塑肝細胞癌（HCC）現存的治療方向。研究發表於國際學術期刊《Science Translational Medicine》（按此瀏覽期刊文章），揭示令肝細胞癌加速惡性生長及抵抗現有療法的未知機制。團隊同時開發出一款新型小分子抑制劑，改善治療效果。

    肝臟在多種代謝功能中扮演關鍵角色。在肝細胞癌中，癌細胞大幅改變代謝過程以促進腫瘤生長。共同領導研究的港大醫學院生物醫學學院、鄧鉅明伉儷基金教授（分子遺傳學）馬桂宜說：「我們的研究發現，某一特定代謝途徑有助癌細胞維持其幹性——即其生長、擴散和存活能力」。

    此代謝途徑涉及一款名為AGPAT4的蛋白，它在胚胎幹細胞和肝細胞癌腫瘤細胞中被大量表達，但在正常組織中比較罕見。馬教授補充說：「我們的數據顯示，AGPAT4蛋白如同一開關，增強癌細胞的靈活性和侵略性。這種腫瘤可塑性與增加癌症擴散及對現有治療（如常用於肝癌的索拉非尼）產生抗藥性之風險有關。」

    研究團隊發現，AGPAT4蛋白促進脂肪分子 LPA（溶血磷脂酸）轉化為PA（磷脂酸），激活mTOR等蛋白的信號途徑，從而促進腫瘤生長與存活。馬教授表示，在小鼠模型中阻斷 AGPAT4 蛋白，能令腫瘤生長減緩，且提高索拉非尼的治療效果。

    由港大醫學院馬桂宜教授（左一）和鍾亦琛教授（右一）共同領導的研究，通過識別促使肝癌腫瘤生長的關鍵蛋白質並研發新型抑制劑，在肝細胞癌（HCC）治療方面取得重大進展。

    鑑於AGPAT4蛋白在肝細胞癌的重要性，團隊研發了專門針對AGPAT4的化合物CL26。在患者腫瘤研究模型中，CL26結合索拉非尼能顯著抑制腫瘤增生。加上毒理學評估顯示副作用低，展現出CL26 在臨床治療中安全應用的潛力。

    共同領導此研究的港大醫學院生物醫學學院助理教授鍾亦琛表示：「團隊的突破是向前邁出的重要一步，CL26讓我們能精準地靶向肝癌細胞，為患者提供一個全新且更有效的治療方法。」

    馬桂宜續稱：「我們的研究顯示，AGPAT4蛋白使肝細胞癌細胞更具適應性和抗藥性。通過抑制此蛋白，我們可增強索拉非尼療效，增加臨床患者的治療選擇。我們希望為無數對抗這一棘手疾病的患者帶來希望。」

    鍾亦琛補充：「CL26能精準靶向AGPAT4蛋白並抑制其活性，是帶來顯著效果的關鍵原因。我們正進行更大規模的臨床前研究，以進一步評CL26的療效與安全性，並希望推進至新藥研究及臨床試驗階段。」

    研究由馬桂宜及鍾亦琛合作主導。共同第一作者為吳啟瑜博士及顧天欣。主要合作單位包括香港理工大學、西安第四軍醫大學、中山大學腫瘤防治中心、廣州醫科大學的教授，以及港大醫學院臨床醫學學院臨床腫瘤學系關新元教授。

    本研究獲香港研究資助局多項撥款資助，包括主題研究計劃、研究影響基金、協作研究金、優配研究金、傑出青年學者計劃及研究學者計劃，同時獲裘槎基金會裘槎優秀科研者獎及廣東省科學技術廳支持。項目亦獲得創新科技署創新及科技基金下的創新及科技支援計劃，以及香港特區政府創新科技署 Health@InnoHK 創新平台下的合成化學暨分子生物學實驗室、腫瘤及免疫學研究中心及轉化與幹細胞轉化研究中心資助。

    頂圖：港大醫學院研究人員識別肝癌抗藥性關鍵蛋白，並研發抑制劑增強治療效果和防止癌症復發。研究由馬桂宜教授（右二）和鍾亦琛教授（右一）共同領導。