夏朝時,張掖為西羌地,西元前12年,為西戎所占。西元前221年,遊牧民族大月氏在這裏放牧。後來被匈奴人趕到了新疆伊黎河流域。西元前121年,霍去病率兵出隴西,過胭脂山,於祁連山下與匈奴決戰,打敗休屠王、渾邪王,兩王請降。
漢武帝西元前111年設張掖郡,十六國時期為北涼國都。隋改張掖縣,西元609年隋煬帝於此舉辦了萬國博覽會,唐“安史之亂”後被吐蕃所占,西元852年張儀潮收復。五代時為回鶻所占,元滅西夏統一中原,馬可•波羅在此逗留了一年。明設甘州衛,清為甘州府。
當年漢武帝給張掖命名的意思是“斷匈奴之右臂,張中國之臂掖”,後來匈奴果然一蹶不振,再也沒有踏上這片土地。