把彈簧結構運用到微觀世界中，開發出具備彈性結構的微納器件，是科學家們長久以來的一大構想。但納米級器件的小變形可觀測性較差，易造成較大的數據誤差。受限於細胞相容性彈性材料的高精度3D加工等難題，研發出能應用於細胞力學研究的大變形微米彈性器件仍面臨極大的挑戰。

4D納米彈性體光刻策略製備各類軟件微米機械人的示意圖（研究團隊供圖）

    北京時間1月4日，中國科學院深圳先進技術研究院生物醫學與健康工程研究所副研究員徐海峰團隊的最新研究成果發表於《自然——納米技術》。研究團隊運用首次構建的彈性模量維度4D納米彈性體光刻策略，製備了迄今最靈敏的人造彈簧系統，探測靈敏度達到500飛牛，實現了皮牛力下微米級的形變，並基於此開發出一系列具有超靈敏度的軟件微米機械人，實現了高精度細胞力學研究以及細胞的無影響操縱，有望為顯微外科手術和靶向藥物輸送等精準醫療領域提供新方法。

    該研究中，深圳先進院醫工所徐海峰副研究員為論文的第一作者及共同通訊作者，深圳先進院為論文第一單位。深圳先進院醫工所王磊研究員為該文章作者之一。

    「該項工作啟發了探索生理、病理條件下分子、細胞和組織的力化生耦合動力學原理的新途徑。」 中國力學學會副理事長、清華大學生物力學與醫學工程研究所馮西橋教授評價道。

    超靈敏人造彈簧  實現定製化加工

    在微觀世界中，一些細胞和微生物使用生物彈簧來執行力感知、捕食、驅動等動作。如果能借鑑微生物和細胞的超靈敏生物力學特性，研發出超靈敏的仿生彈性器件，將有助於進行更為精準的細胞力學表徵，甚至實現細胞的自由操縱，有望運用在精準醫療、藥物遞送、科學研究等領域。

    「細胞力是細胞在執行正常生理功能時所產生的作用力，包括細胞的黏附力、遷移力、收縮力、伸展力等，在細胞生長、發育、分化、運動、損傷修復等過程中發揮重要作用。感知和探測細胞力，是超靈敏仿生彈性器件實現相關功能的重要一環。器件能探測更低的細胞力，則說明其靈敏度越高。」徐海峰介紹。

    傳統用於測算和感知細胞力學表徵的原子力顯微鏡表徵方法、流體力學計算等方法都極容易受到干擾，且數據差異很大，無法實現細胞力學的精準表徵。

    對此，研究團隊構想了一種微米級別的彈性機械人用以探測更低的細胞力，並自主開發了超彈磁性光刻膠，構建了彈性模量維度的4D納米彈性體光刻策略，製備了迄今最靈敏的人造彈簧系統——皮牛彈簧。

    「該系統具有納米級的特徵尺寸，它的力感知的靈敏度可以達到500飛牛，這相當於單個細胞重力的一千分之一，並且其形變精度超過1 微米每皮牛。」徐海峰說。

    這一新型皮牛彈簧支持高度自由的4D光刻加工，可以被定製化加工成任意形狀，同時完美兼容磁性光刻材料，可用於製備各類軟件微米機械人和柔性微米器件，如用於測量精子驅動力的微米測力計、用於細胞操縱的微米鑷子以及進行自驅動的微米企鵝和微米海龜等機器。

    製備系列軟件機械人  助力精準醫療

    在此前的研究中，徐海峰團隊分別開發了基於彈簧觸發的抗癌精子機械人以及抗血栓的精子火車機械人，相關研究成果發表在《美國化學學會納米雜誌》《德國應用化學》等頂級期刊，被《科學》《麻省理工學院技術評論》以及美國國家廣播電視等多家期刊雜誌和媒體報道。然而，這些微米機械人的細胞力感知精度較差，且無法達成細胞的自由操縱。

    2017年，徐海峰開始探索超靈敏仿生彈性機械人，並於2020年加入深圳先進院醫工所，開展磁驅微米機械人的研究。 「有三四年的時間裏，我們面臨最大的困難便是實現彈性體光刻後，機械人穩定成型的問題。對此，研究團隊不斷積累研究經驗，通過改進光刻膠組成和激光寫入方式，解決了納米級皮牛彈簧的穩定成型問題。」徐海峰迴憶道。

    通過研究團隊構建的彈性模量維度的4D納米彈性體光刻策略，研究團隊開發了一系列細胞應用的軟件微米機械人。其中，團隊研發的微米測力計，實現了對皮牛級細胞力產生微米級的響應，在1皮牛作用力下可產生約1微米的形變。極高的靈敏度使之可以在如精子等細胞作用下產生較大變形，可以用於測量包括精子在內的物理、化學和生物複合等各類微米機械人的泳動力。

    而另一款微米夾持器則可以被磁場獨立控制。該器件通過編程磁場模式，可以實現微米機械人翻滾、旋轉、夾持、釋放等多自由度運動的解耦控制，實現對特定目標物如活體細胞進行夾持和轉運。該過程不影響任何如光、熱、離子或pH等細胞外部環境變化，實現了細胞的無影響操縱。

    此外，在驗證實驗中，研究團隊還研發出仿生軟件微米機械人，該機械人具有集成的彈簧組，通過彈簧對磁場能量的儲存和編程釋放，實現了僅有磁場控制的20微米尺寸的微企鵝和微海龜的軟件驅動。

    據了解，基於一系列超靈敏軟件微米機械人的成功探索，徐海峰團隊目前正在開展新型精準醫療設備研發，並計劃將其逐步應用於細胞生物學及臨床研究，如超精度細胞力學自動化表徵平台和無干擾細胞操縱平台等。

    「基於該研究，在未來，新型微創甚至無創軟件微米機械人儀器將進一步為細胞力學研究、體內受精以及小腔道內血栓清除和神經干預等醫療任務提供有效助力。」徐海峰表示。（記者 林麗青）

頂圖：徐海峰（右二）團隊合影 研究團隊供圖