文 | 王立銘

　　浙江大學生命科學研究院教授

　　不管是“減少攝入食物的總能量水平”還是“減少身體對能量的吸收能力”的減肥藥物，臨床上的效用都差強人意。在嚴格的節食和運動的基礎上，這些藥物能讓患者有3%-5%的減重就已經是挺了不得的成就了。在筆者看來，這背後的原因在於，吃東西、大量地吃、吃好吃的東西乃是動物根深蒂固的本能行為，單純在能量攝入這個角度作文章，很難靠一兩種藥物徹底壓制這種根深蒂固的本能，很容易就進入“饑餓”和“進食”死循環模式，那麼肥胖症患者最怕聽到的詞兒“體重反彈”，也就難以避免。

　　而“增加新陳代謝中的能量消耗”，聽起來似乎就不太會有這麼一種“硬約束”了。我們可以參考一下體力活動中的能量消耗，一個高強度訓練的運動員每天消耗的能量數倍乃至十數倍於一個每天埋頭碼字的胖子(比如筆者)。以此類推，人體的基礎新陳代謝活動如果可以顯著增強，那麼減肥效果應該是立竿見影的。

　　新陳代謝活動所消耗的能量，主要是用來維持體溫，促進血液循環、幫助組織生長和修複、實現各種細胞的基本功能，例如合成新的蛋白質、降解壞掉的蛋白、運輸各種營養和能量分子等等。這裏面的大多數過程都時時刻刻被無比精確地調節著，稍微偏離正軌都是要出大亂子的。比如要是猛一下子提高了體溫，破壞了大腦溫度控制中樞的正常功能(主要是下丘腦)，那麼可能後果就是難以抑制的高燒;要是不小心促進了細胞分裂，可能後果就是瘋狂的細胞增殖和癌症;不小心加速了血液循環，那我們的小心髒能不能承受得了也是個問題。

　　所以如果真的希望通過促進新陳代謝活動消耗多餘的能量，我們也不能找這些受精密調控、有著重要生理功能的地方入手。不過所幸，人體裏確實還是有些東西是“安全”的。它們看起來唯一的功能就是進行高強度的新陳代謝、消耗能量。

　　我們今天故事的核心就是這樣一種東西。它名字叫棕色脂肪(Brown Adipose Tissue/Brown Fat)。

　　棕色脂肪是相對白色脂肪(White Adipose Tissue/White Fat)而言的。白色脂肪組織就是我們常說的“肥肉”。大家去菜市場的時候看到的高高吊在鐵鉤子上的白色豬肉扇，或者看這篇文章的時候下意識去捏捏的肚腩“遊泳圈”，都是這種脂肪組織。一個健康的成年人大約有十幾公斤的白色脂肪組織。它們最主要的功能就是儲存大量的脂肪分子，為身體儲備緊急狀態下所需的能量。當然，在前面瘦素的故事裏大家也都看到了，白色脂肪並不是僅僅是惰性的、無用的、甚至是有害的贅肉，它能夠通過分泌包括瘦素在內的各種信號分子，積極地參與到身體的代謝中去。

　　顯微鏡下的棕色(左)和白色(右)脂肪組織。我們可以看到很清晰的形態區別(圖片來自www.vivo.colostate.edu)

　　相比白色脂肪細胞，棕色脂肪細胞無論從發育來源、細胞形態還是生理功能上都有本質的差異。它的內部大量囤積了一種叫做線粒體(Mitochondria)的細胞機器。這種細胞機器帶有大量的鐵離子，從而讓棕色脂肪呈現出深棕的色澤。既然名字裏還是有脂肪二字，這些棕色脂肪細胞裏當然也有脂滴(只不過要小一些、多一些)。但是特別有趣的發現是，和白色脂肪的功能恰恰相反，棕色脂肪細胞的功能不是存儲脂肪，而是燃燒和消耗脂肪!

　　電子顯微鏡下的棕色脂肪細胞。(圖片來自Himms-Hagen et al 2000, Amenrican J of Physiol.)

　　早在二十世紀初，科學家們就已經在幾乎所有哺乳動物體內發現了這種深顏色的脂肪組織，並且證明了這種組織的(可能是)唯一功能是為身體產熱：在寒冷的環境裏，棕色脂肪細胞瘋狂工作，將大量的脂肪分子投入線粒體中的化學反應爐，從而產生熱量。

　　但說起來也很有意思，在人類身體裏是否存在棕色脂肪、以及這些組織對人體有什麼用處， 卻一直以來不太清楚。 直到1972年，愛爾蘭科學家Juliet Heaton才利用屍體標本仔細觀察了人類棕色脂肪的分布和數量，並令人信服地展示，人類屍體中也存在著類似的棕色脂肪。特別是新生嬰兒體內廣泛分布著棕色脂肪組織，其功能可能是為體溫調節功能尚不完善的嬰兒供暖;而在此之後隨著年歲增加，棕色脂肪進入了一個不斷死亡衰減的過程。

　　嬰兒體內棕色脂肪組織的分布。順便插句話，傳說中的嬰兒不怕冷還是有科學依據的——原因就是嬰兒體內大量存在的棕色脂肪：嬰兒約有5%的體重是棕色脂肪，相對比例是成年人的幾十倍，這些棕色脂肪可以很好地為嬰兒保持體溫。爸爸媽媽們確實不需要給寶寶們裹太多的衣服，人家自帶產熱功能的!(圖片來自Mckinney et al 2000)

　　但是總是要依靠屍體標本來定位研究棕色脂肪未免也太困難了。別的不說，我們如何知道成年人體內的棕色脂肪細胞確實是有活動的、確實能產熱?我們又怎麼研究如何激活和調節成年人體內的棕色脂肪呢?於是對人體棕色脂肪的研究就這麼停在那裏，一停就是快半個世紀。

　　直到2009年，三個實驗室同時發表論文，利用新型成像技術——PET-CT(正電子發射計算機斷層掃描)——在健康的成年人體內實時檢測到了棕色脂肪的活動。成年人身體裏棕色脂肪的存在和活動才就此一錘定音。

　　PET-CT成像下的人類棕色脂肪。我們可以看到棕色脂肪主要集中在人體鎖骨區、頸部和前胸部位。並且在寒冷溫度中活性更強(左圖16攝氏度;右圖室溫)。圖片來自Lichtenbelt et al 2009, NEJM

　　這種成像方法基於一個已知事實：棕色脂肪是體內代謝非常旺盛的組織之一。如果給受試者注射帶有放射性標記的葡萄糖分子，這些分子會被代謝旺盛的棕色脂肪吸收並利用。因此在正電子掃描成像下，棕色脂肪富集的脖子和咽喉部位就會帶有強烈的放射標記，像是寒冷冬夜燃燒的小火苗。

　　可千萬不要小看了成年人這區區幾十克棕色脂肪。全力以赴工作的時候，每千克棕色脂肪的燃燒功率高達500瓦，可以和家裏用的微波爐差相比擬。根據計算，成年人體內這麼區區五十克棕色脂肪如果保持高效工作，一年可以消耗掉多達4公斤(也就是4000克，1：80的工作效率)的白色脂肪!

　　燃燒吧，棕色脂肪!

　　就在人體棕色脂肪終於被確認之後，大量的研究如火如荼地開展起來。人們試圖從各個角度理解棕色脂肪，希望知道它們是怎麼產生的，它們是怎麼死亡消失的，它們是如何被寒冷的氣溫所激活的，它們是怎麼產熱的，又是如何消耗脂肪的……這些研究的路徑千差萬別，但是它們的目的在筆者看來卻相當單純：找到一個辦法增加、或者激活人體中的棕色脂肪，讓棕色脂肪幫助我們燃燒更多的能量，消耗身體裏多餘的贅肉。

　　這裏頭有好多有意思的科學故事。不過既然今天我們主講的是肥胖症和減肥藥物，就不得不略過一些純基礎性的、目前還沒有轉化成藥物開發潛力的發現了。嗯，就用一個可能最接近臨床應用的小故事來收尾吧。

　　這個故事是關於寒冷的。

　　剛才我們講到過，早在棕色脂肪被發現之初， 人們就意識到寒冷的環境能夠快速啟動棕色脂肪的產熱功能。就在幾年前，日本和澳大利亞的科學家們甚至拿活人做了實驗，發現把人關在寒冷的房間裏，每天幾個鍾頭，確實可以有效地激活棕色脂肪的活動。

　　但是這背後的機理是什麼呢?要知道，包括人在內的哺乳動物都是恒溫動物。只要動物不被凍死或者冷得快要凍死，體溫總是恒定在一個范圍內，是很難被環境溫度所改變的。那麼深藏在動物身體“裏面”的棕色脂肪組織，又是怎麼知道現在“外面”很寒冷呢?

　　這個問題倒沒有困擾人們太久，因為很快大家發現，在顯微鏡下的棕色脂肪組織切片上總是存在著一些神經細胞的末梢(後來大家知道這些神經末梢屬於身體的交感神經系統)。這樣一來問題就基本清楚了，簡單來說就是當環境變冷時，皮膚深層的感覺神經首先感覺到了寒冷，之後利用神經信號將這一信息傳導給了大腦深處位於下丘腦的溫度調節中樞，從而讓我們的大腦“感覺”到了寒冷。之後，這一中樞再繼續將溫度信息傳遞給了交感神經系統，從而間接地把體感溫度“通知”了棕色脂肪：外面冰天雪地的，你可以開始工作供暖了。

　　這些信息提示我們，如果我們能夠發明一種藥物，模擬交感神經系統的“通知”信號，就能夠直接激活棕色脂肪，這樣一來人就不需要忍受嚴寒也可以燃燒脂肪了。而交感神經系統的“通知”信號其實人們早就知道了：哺乳動物的交感神經系統只使用兩種結構和功能都有相似之處的信號分子(又叫作神經遞質/Neurotransmitter)：腎上腺素和去甲腎上腺素。而在棕色脂肪細胞的表面富集著一種特殊的腎上腺素受體β3型腎上腺素受體(β3-AR)。因此，理論上只要能發明一種藥物，特異性地激活β3-AR，應該就能夠模擬寒冷“信號”，讓人體燃燒脂肪了。

　　2015年1月，美國哈佛醫學院的科學家們證明，一種名為米拉貝隆(Mirabegron)的藥物能夠顯著激活健康人體內棕色脂肪的活動，從而多消耗13%的能量。換句話說，服用米拉貝隆之後，每個健康男性每天平均多消耗了200多大卡的能量。這個數字怎麼理解呢?200多大卡基本等同於每天跑步20分鍾或者快走一個小時的能量消耗，還是相當驚人的是不是?至少在筆者看來，這是一個不錯的開端，預示著未來也許我們可以設計更好的藥物，更有效、更安全地激活我們身體裏的棕色脂肪，提高身體的新陳代謝活動，從而燃燒脂肪，降低體重。

　　當然，科學家們挑上米拉貝隆這個藥來做實驗可不是誤打誤撞。米拉貝隆不是石頭裏蹦出來的，它是一種2012年在美國開始上市銷售的新藥，用於治療膀胱過度活動症(也就是我們俗稱的尿頻和尿失禁)。更重要的是，它本身就是一個腎上腺素受體β3-AR的特異性激活劑!

　　同樣是在PET-CT成像下，我們可以看到米拉貝隆(下圖)能夠強有力地提高人體棕色脂肪的活動。(圖片來自Cypess et al 2015, Cell Metab.)

　　說起來也不奇怪，這種名叫β3-AR的腎上腺素受體除了在脂肪細胞裏大量存在之外，也富集在控制膀胱活動的肌肉裏，並且調節了膀胱的收縮和舒張。換句話說，控制棕色脂肪燃燒和調節膀胱活動的“信號”恰巧是同一個。這個巧合就這樣被好眼光的科學家們移花接木到肥胖症的治療裏來了。米拉貝隆本身也許並不能直接被用來當做肥胖症藥物，但是米拉貝隆的“意外”療效，至少說明通過腎上腺素系統來模擬寒冷“信號”，促進棕色脂肪的燃燒，從而提高人體的新陳代謝活動，是一種值得探索的減肥新途徑。

　　那麼其他途徑呢?我們能不能用藥物模擬棕色脂肪細胞的誕生環境，讓機體生成更多的棕色脂肪細胞?我們能不能促進白色脂肪向棕色脂肪的轉變?或者阻止它們的衰老和死亡?甚至，能不能幹脆在試管裏人工催生更多的脂肪細胞，再通過外科手術直接為人體移植更多的棕色脂肪?至少，米拉貝隆的故事給了我們不少信心，讓我們相信，這些方法中的某一些，能夠在不久的未來帶給我們更好的減肥藥物。■

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