电影《我不是药神》让靶向抗癌药一夜爆红，无数癌症病人都在寻找这个神药。把一种药物奉上神龛，它必须有极高的救治能力。那么，靶向抗癌药到底有多神呢?
大众热盼的科学奇迹
靶向抗癌药的神奇首先源自人们对奇迹出现的期盼和靶向药所蕴含的高科技。过去，传染病是人类的主要杀手，直到20世纪中叶，人类利用抗生素、疫苗等措施，基本控制了传染病。此后，癌症和心血管病走上舞台，成为人类最重要的死亡威胁。特别是癌症，确诊犹如宣判死刑，令人绝望，我们急切期盼治疗癌症的奇迹出现。
20世纪至今，诞生了无数令人瞠目结舌的神科技，同时，科学也为医学插上了翅膀。我们可以通过CT看到体内微小的癌瘤，可以通过一滴血找到癌症的踪迹，因此我们完全有理由相信，科学能帮助我们找到彻底治愈癌症的神药。
治疗癌症的方法五花八门，最新、最神奇的要数分子靶向治疗了。《我不是药神》里说的就是一种叫伊马替尼的小分子靶向药物。与化疗不同的是，这些分子级别的武器可以像导弹一样瞄准癌症细胞精准开火，而对正常细胞却没有伤害性，治疗效果好并且副作用少。
这个抗癌利器的确来之不易。从1960年诺威尔发现慢性粒细胞性白血病(CML)可能和第22条染色体有关，到20世纪90年代初科学家合成了可以抑制BCR-ABL蛋白表达的伊马替尼，再到2003年完成伊马替尼Ⅲ期临床试验，这个抗癌新药的诞生整整走过了40多年的历程。它代表了抗癌药物研发的最高成就。说它是个奇迹，一点都不为过。
原理神奇不等于疗效神奇
但是，一个药物科学原理的神奇，并不直接等于临床效果的神奇。任何药物背后的科学原理和机制，如果不能最终转化为临床上看得见、摸得着的效果，对病人都没有任何实际意义。
例如，前一段闹得沸沸扬扬的阿尔茨海默病新药茄尼醇单抗。30多年的基础研究，《自然》和《科学》杂志在有关机理方面发表了逾百篇文章，原理很高深，但最后在疗效验证上却功亏一篑。
那么，如何才能知道某一药物在临床上是否有效呢?科学的方法是进行随机对照临床试验，这是最终确认一项治疗是否有效的最可靠的方法。评估抗癌新药的疗效，用的也是随机对照试验。
把肿瘤切了，或者减缓肿瘤生长，使肿瘤缩小甚至消失，是否就足以说明治疗很有意义呢?不一定。例如，2017年《新英格兰医学杂志》发表了美国很有名的PIVOT随机对照试验。该研究将731例早期前列腺癌的病人随机分为两组，试验组进行前列腺全切手术，彻底拿走肿块，对照组则观察等待。12.7年的观察显示，手术降低总死亡率和前列腺癌病死率的作用不大，且没有统计学显著性，说明切除前列腺癌对病人的生存影响不大。更有研究显示，在2008年~2012年间，美国FDA根据替代结局批准了36个抗癌新药，它们都能控制肿瘤的进展，但是只有5个药物能延长病人的生存，18个不能，另13个结果不明。
由此可见，切除肿瘤或抑制肿瘤生长，不等于病人就一定会活得更长、活得更好。杀死肿瘤是为了让病人活得更长更好，肿瘤消失(切除)和抑制肿瘤生长属于次要的替代性指标。就如同评估降压药，单看血压降低的多少是不够的，最终必须看其预防冠心病和中风的作用。这里血压是次要的替代结局，冠心病和中风是重要的终末结局。生存时间是评估抗癌药物疗效必须考察的终末结局指标。
临床效果究竟有多大
2003年，《新英格兰医学杂志》发表了关于伊马替尼的1106例的随机对照临床试验，病人都是新诊断的慢性期慢性粒细胞性白血病。18个月的结果显示，伊马替尼组细胞遗传学显著应答率为87.1%，而接受α干扰素和低剂量阿糖胞苷常规治疗的对照组为34.7%;细胞遗传学完全应答率为76.2%，对照组为14.5%;伊马替尼组癌症无进展率为96.7%，对照组为91.5%。在这些替代结局指标上，都显示伊马替尼优于对照治疗。
但是，上述替代指标的改善是否最终改善了生存呢?该研究5年观察的结果显示，伊马替尼组病人的生存率为89%，可惜没有报告对照组的数据。其他研究显示，对照治疗的病人的生存率在70%左右，但由于不同研究中的病人的生存率本身就存在差异，因此也不能说这个差异真实反映了伊马替尼的疗效。该研究10年观察的结果显示，最初分配到治疗组和对照组的生存率分别为83.3%和78.8%，两组生存率的差别很小。但是，由于很多病人调换了治疗组或放弃了治疗，两组间微小的差别也不能说明伊马替尼对长期生存的影响不大。另外，生存率还不等于生存时间。生存时间是更精确的指标。研究展示的伊马替尼在生存率上的改善所对应的平均生存时间的延长究竟是多少?目前没有确定的答案。
与伊马替尼类似的靶向抗癌药还有很多，也许可以用来间接说明伊马替尼在延长生存上的作用。
2010年，《新英格兰医学杂志》发表的吉非替尼治疗非小细胞肺癌的随机对照试验显示，与化疗比较，吉非替尼可延迟癌症发展5.4个月，但是总生存6.9个月的改善却没有统计学显著性。2018年6月，《美国医学会杂志》报告的中国研制的治疗晚期结直肠癌的靶向药的随机对照试验显示，与安慰对照比较，呋喹替尼可延迟肿瘤生长1.9个月，把总死亡风险降低35%，呋喹替尼组的平均生存时间为9.3个月，对照组为6.6个月，可使病人平均多活2.7个月。2018年7月，《新英格兰医学杂志》发表的一项靶向药治疗肝癌的随机对照试验显示，与安慰剂比较，卡博替尼组的平均生存时间为10.2个月，安慰剂对照组病人的平均生存时间为8.0个月，靶向药可将肝癌病人生存延长2.2个月。
总之，治疗癌症是当今的世界性难题，靶向抗癌药可将晚期癌症病人的总体生存延长几个月，甚至更长一些，这已经是奇迹了。新的抗癌药原理上都很神奇，也很昂贵，但我们不能因此就认为新药能救命，或者药到病除可以治愈癌症，这样的预期会引起误解和误导。
是否拼死也要吃上这个“神药”，对于每一个病人都是十分困难的抉择，取决于很多因素。只有充分了解了有关治疗的效果、副作用和治疗费用等，并考量自身情况，才能做出明智的决定。(文/ 香港中文大学流行病学教授唐金陵)
参考文献：
1. 药明康得. 格列卫诞生记：难以复制的抗癌奇迹.
https://mp.weixin.qq.com/s/CcS_QXxCa38il_EBeIjV6A
2. Honig LS, Vellas B, Woodward M,et al.Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. N EnglJ Med 2018; 378:321-330.
3. Wilt TJ, Brawer MK, KM Jones,etal. Radical Prostatectomy versus Observation for Localized Prostate Cancer. NEngl J Med 2012; 367:203-213.
4. Kim C, Prasad V. Cancer DrugsApproved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent OverallSurvival:An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMAIntern Med 2015; 175(12): 1992-1994.
5. Rupp T, Zuckerman D. Quality ofLife, Overall Survival, and Costs of Cancer Drugs Approved Based onSurrogate Endpoints. JAMA Intern Med. 2017; 177(2): 276-277.
6. O’Brien SG, Guilhot F, LarsonRA, et al, Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for NewlyDiagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994-1004.
7. Druker BJ, Guilhot F, O’BrienSG, et al. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for ChronicMyeloid Leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-17.
8. Hochhaus A, Larson RA, GuilhotF. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. NEngl J Med 2017; 376: 917-27.
9. Maemondo M, Inoue A, KobayashiK, et al. Gefitinib or Chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer with MutatedEGFR. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388.
10. Li J,Qin SK, Xu RH, et al.Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients WithPreviously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized ClinicalTrial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.
11. Abou-Alfa GK, Meyer T, ChengAL, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and ProgressingHepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.
