6月28日，魯企齊魯製藥集團小分子化學1類創新葯伊魯阿克片獲得國家藥品監督管理局上市批准。伊魯阿克片，商品名啟欣可®，適用於既往接受過克唑替尼治療後疾病進展或對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該產品的獲批，標誌着齊魯製藥歷時10年研發的重磅產品即將進入臨床使用，惠及眾多患者！

    伊魯阿克立項背景

    非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的病理組織學類型，約佔肺癌的85％，其早期診斷難，患者預後差，往往一經確診就已經處於晚期，是肺癌患者致死率高的主要原因。

    間變性淋巴瘤激酶（ALK）作為晚期NSCLC的重要治療靶點之一，因其靶向藥物有良好的治療效果，因而該靶點被冠以「鑽石突變」的稱號。隨着ALK抑製劑不斷取得突破，ALK陽性晚期NSCLC也正在逐步「慢病化」。

    克唑替尼是第一代ALK酪氨酸激酶抑製劑（ALK-TKI），是ALK陽性NSCLC的經典治療方案，有效改善了患者的生存獲益。然而多數患者在克唑替尼治療9-12個月後會出現耐葯，且克唑替尼對合併腦轉移者的療效並不盡如人意。

    針對克唑替尼耐葯患者，目前臨床治療手段為二代ALK-TKI。二代ALK-TKI克服了腫瘤對一代ALK-TKI的耐藥性，對經克唑替尼治療後發生疾病進展的患者顯示出療效。然而二代ALK-TKI仍存在治療後耐葯、不良反應發生率高等缺點，因此ALK陽性NSCLC患者的治療仍然存在較大的未被滿足的臨床需求，如何優化治療策略也成為臨床熱點問題之一。

    在這一背景下，齊魯製藥積極布局，於2013年6月立項開展創新研究，期望研製出更加優秀的ALK-TKI，滿足重大疾病的治療需求。

    伊魯阿克研究開發歷程

    2013年6月起，齊魯製藥開展創新化合物的設計合成與篩選評價，僅用不到一年時間就確定了候選化合物，並相繼開展工藝開發及早期藥學研究、臨床前藥理毒理評價、樣品穩定性研究，並於2016年4月申報臨床，同年12月獲批臨床。

    2017年初，齊魯製藥啟動伊魯阿克的Ⅰ期臨床研究。2019年第二季度根據研究結果快速制訂科學合理的臨床研究策略，同步開展Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究。2021年7月以Ⅱ期臨床研究結果向國家藥品監督管理局遞交新葯上市申請，2023年4月完成III期臨床申報生產並受理，最終於2023年6月獲得該葯首個適應症的上市批准。

    在創新研發中，齊魯製藥一直堅持以臨床未滿足的重大需求為目標，精準選題，嚴格控制候選化合物質量——針對多項在研或上市同類藥物存在的問題，制定了全面超越的高標準：既要對ALK野生型有高活性，也要對各種母核的其他同靶點藥物耐葯突變有高活性；既要能高效率控制腦轉移，也要能高效率控制非突變型旁路耐葯；既要避免同靶點藥物高發嚴重心臟肝臟毒性、高發眼部和生殖系統毒性、嚴重影響患者生存質量的高血糖等安全性問題，也要保持高度的理化性質代謝成藥性標準。在工藝開發過程中，秉持「質量源於設計」的理念，建立適於產業化的工藝，確保生產出質量始終如一的產品。在臨床前和臨床研究中，針對藥物特點和臨床治療需求，科學合理設計研究方案，堅守為臨床開發出有價值的創新藥物的初心和目標。

    伊魯阿克的創新研發過程歷時十年，總投資達到數億元，在國內外申請發明專利15項（已獲授權7項），在全球構建了知識產權保護網絡。伊魯阿克的創新研發還成功列入「十三五」重大新葯創製國家科技重大專項、山東省重大科技創新工程。

    伊魯阿克的作用機制及藥效學特點

    齊魯製藥開展的研究表明，伊魯阿克可通過抑制ALK和原癌基因1（ROS1）激酶的磷酸化進而阻斷細胞外調節蛋白激酶（ERK）、信號轉導子和轉錄激活子5（STAT5）以及蛋白激酶B（AKT）等下游信號通路蛋白的激活，從而誘導腫瘤細胞死亡（凋亡）。

    在構建的30多種ALK、ROS1耐葯突變細胞株上，齊魯製藥完成了伊魯阿克與6個同靶點上市藥物的活性對比，證明伊魯阿克作為ALK/ROS1抑製劑，在多項CDX/PDX體內模型中既可以克服一代ALK-TKI藥物克唑替尼的耐藥性，也對多種二代ALK-TKI藥物耐葯的突變有效，並且在所有模型中的有效性均超越國內外同期在研的同類分子；而從分子到細胞到在體層面的系統安全性研究和篩選，保障了伊魯阿克在心臟/肝臟/血糖控制/眼部以及生殖系統等方面的高度安全性，從而使患者能夠保持更高水平的生存獲益。伊魯阿克卓越的臨床研究結果證明了針對患者治療需求的高研發標準是患者高獲益的根本保障。

    為進一步挖掘伊魯阿克的優勢，齊魯製藥同步做了大量拓展研究。先後開展了伊魯阿克對ROS1陽性NSCLC、伊魯阿克聯合安可達?（貝伐珠單抗）對ALK陽性NSCLC、伊魯阿克聯合帕尼單抗對奧希替尼耐葯的EGFR陽性NSCLC的有效性的探索研究，為後續伊魯阿克拓展臨床適應症奠定了基礎。

    伊魯阿克的主要臨床研究結果

    2023年2月24日，伊魯阿克治療克唑替尼耐葯的ALK陽性NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究——INTELLECT研究，全文發表在BMC Medicine雜誌上。基於獨立評審委員會（IRC）的評估：伊魯阿克客觀緩解率（ORR）為69.9%，疾病控制率為96.6%，中位無進展生存期（mPFS）為19.8個月。總生存期 (OS) 正在進一步觀察中，初步數據顯示，1年OS率為85.2%，2年OS率為57.9%。在基線腦轉移患者中，使用伊魯阿克治療的顱內緩解率為64%。

    目前，伊魯阿克對比克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC的Ⅲ期臨床研究已經完成中期分析，以大規模的臨床試驗證明伊魯阿克對ALK陽性NSCLC患者的一線治療相比克唑替尼有顯著優勢，並於2023年4月遞交新葯上市申請並獲得受理。本研究數據將在2023 世界肺癌大會（WCLC）上首次公布。

    另外，2022年11月5日，在中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上，齊魯製藥以口頭報告的形式公布了伊魯阿克在ROS1陽性NSCLC患者中的最新積極結果。數據顯示，ROS1陽性且未接受過克唑替尼治療的NSCLC患者接受伊魯阿克治療，客觀緩解率（ORR）為74%，疾病控制率為96%，中位緩解持續時間為14.51個月。伊魯阿克在克唑替尼耐葯的患者中也顯示出療效，9例患者中2例達到部分緩解，6個月緩解率為100%。

    基於臨床研究展現的突出的有效性和安全性，目前伊魯阿克已進入《2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南》和《Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南（2023年版）》。隨着研究數據的不斷充實，伊魯阿克在ALK陽性NSCLC領域的治療地位逐步得到鞏固。

    齊魯製藥的創新發展布局

    齊魯製藥緊跟國際創新藥物發展趨勢，建立中美聯動五大研發平台，整合全球優質資源，以臨床未滿足需求為目標，持續開發「全球新」「全球好」藥物。經過十多年的布局，在腫瘤、感染、肝病、自身免疫疾病、代謝疾病等重大疾病領域構建了完善的創新藥物管線。伊魯阿克的批准，是齊魯製藥創新研發進入收穫期的開始，「十四五」期間，將陸續上市多個創新藥物，為重大疾病治療提供更多新的選擇。

    齊魯製藥將繼續秉持「大醫精誠，家國天下」的核心價值觀，堅定信念，以終為始，快速推動更多創新藥物的上市，造福更多患者！（記者 孫珂）